รัฐบาลโชกุนเปิดประเทศให้แก่ชาวตะวันตกเข้ามาค้าขายในค.ศ. 1854 ทำให้เกิดกระแสต่อต้านรัฐบาลโชกุนและต่อต้านอิทธิพลของชาวตะวันตกในหมู่ซามูไรผู้มีการศึกษา โดยเฉพาะซามูไรในแคว้นซัตสึมะและแคว้นโชชู ซึ่งซามูไรกลุ่มนี้เชิดชูพระจักรพรรดิญี่ปุ่นและต้องการถวายอำนาจคืนให้แด่พระจักรพรรดิ เรียกว่าแนวความคิดซนโนโจอิ (ญี่ปุ่น: 尊皇攘夷 โรมาจิ: Sonnō jōi) ในค.ศ. 1863 พระจักรพรรดิโคเมมีพระราชโองการให้ขับไล่ชาวตะวันตกออกไปจากญี่ปุ่น ในเดือนสิงหาคมปีค.ศ. 1864 กองกำลังของแคว้นโชชูในนครหลวงเกียวโตจึงก่อการเข้ายึดพระราชวังเพื่อคุ้มครององค์พระจักรพรรดิและยึดอำนาจจากรัฐบาลโชกุน ซามูไรของโชชูปะทะกับกองกำลังของฝ่ายโชกุนในเหตุการณ์ประตูคิมมง (ญี่ปุ่น: 禁門の変 โรมาจิ: Kinmon no Hen) หรือกบฎประตูฮามางูริ (ญี่ปุ่น: 蛤御門の変 โรมาจิ: Hamaguri Gomon no Hen) โดยที่ฝ่ายโชกุนมีชัยชนะเหนือฝ่ายโชชูสามารถป้องกันพระราชวังได้ โชกุนโทกูงาวะ อิเอโมจิ จึงส่งกองทัพเข้ารุกรานแคว้นโชชูในเหตุการณ์การรุกรานโชชูครั้งที่หนึ่ง (First Chōshū expedition) ฝ่ายโชกุนขอให้แคว้นซัตสึมะส่งกองกำลังเข้าร่วมในการรุกรานโชชู ชิมาซุ ฮิซามิตสึ จึงส่งไซโง ทากาโมริ ไปในฐานะผู้บัญชาการทัพของฝ่ายซัตสึมะ แม้ว่าฝ่ายซัตสึมะจะช่วยเหลือรัฐบาลโชกุนในการปราบแคว้นโชชูแต่ซัตสึมะตระหนักว่ารัฐบาลโชกุนคือศัตรูของตน ไซโง ทากาโมริ จึงเสนอให้มีการเจรจาระหว่างรัฐบาลโชกุนและแคว้นโชชู โดยส่งมอบเฉพาะผู้ก่อการกบฎให้แก่รัฐบาลโชกุนโดยไม่มีการเสียเลือดเนื้อเพื่อปกป้องแคว้นโชชูไว้ การรุกรานโชชูครั้งที่หนึ่งจึงสิ้นสุดลง

ในค.ศ. 1865 ไซโง ทากาโมริ สมรสอีกครั้งกับนางอิโตโกะ (ญี่ปุ่น: 糸子 โรมาจิ: Itoko) นางอิโตโกะให้กำเนิดบุตรชายชื่อว่าไซโง โทราทาโร่ (ญี่ปุ่น: 西郷 寅太郎 โรมาจิ: Saigō Toratarō) ในค.ศ. 1866

แคว้นซัตสึมะมีเทคโนโลยีทางการทหารแบบตะวันตกซึ่งรับมาจากอังกฤษ ในขณะที่แคว้นโชชูเป็นศูนย์กลางแนวความคิดต่อต้านรัฐบาลโชกุน ในค.ศ. 1866 ซากาโมโตะ เรียวมะ (ญี่ปุ่น: 坂本龍馬 โรมาจิ: Sakamoto Ryōma) เสนอให้แคว้นซัตสึมะและแคว้นโชชูร่วมมือกันเป็นพันธมิตรในการต่อสู้กับรัฐบาลโชกุน โดยซากาโมโตะ เรียวมะ นัดการประชุมระหว่างผู้นำซามูไรของทั้งสองแคว้น แคว้นซัตสึมะทำโดยไซโง ทากาโมริ และโอกูโบะ โทชิมิจิ แคว้นโชชูนำโดย คัตสึระ โคโงโร (ญี่ปุ่น: 桂 小五郎 โรมาจิ: Katsura Kogorō) นำไปสู้การจัดตั้งความร่วมมือระหว่างแคว้นซัตสึมะและแคว้นโชชู เรียกว่า พันธมิตรซัตโช (ญี่ปุ่น: 薩長同盟 โรมาจิ: Satchō dōmei)

โชกุนคนสุดท้ายคือ โทกูงาวะ โยชิโนบุ ประกาศสละตำแหน่งโชกุนในเดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 1867 และถวายอำนาจการปกครองคืนแด่พระจักรพรรดิเมจิ นำไปสู่การฟื้นฟูเมจิ (Meiji Restoration) ทำให้รัฐบาลโชกุนโทกูงาวะซึ่งดำรงอยู่มาเป็นเวลากว่าสองร้อยห้าสิบปีสิ้นสุดลง อย่างไรก็ตามขุนนางภายในรัฐบาลโชกุนยังคงปฏิเสธที่จะสละอำนาจ ไซโง ทากาโมริ มีท่าทีที่รุนแรงต่อรัฐบาลโชกุนและเรียกร้องให้ยึดทรัพย์สินและที่ดินทั้งหมดของตระกูลโทกูงาวะ ถึงแม้ว่าอดีตโชกุนโทกูงาวะ โยชิโนบุ จะสละอำนาจการปกครองแต่ยังต้องการรักษาทรัพย์สินในส่วนของโทกูงาวะเอาไว้ ท่าทีที่แข็งกร้าวของไซโง ทากาโมริ ในฐานะผู้นำทางทหารของแคว้นซัตสึมะทำให้ความสัมพันธ์ระหว่างฝ่ายโชกุนและฝ่ายซัตสึมะ-โชชูตกต่ำลง นำไปสู่สงครามปีโบชิง

ในเดือนมกราคมค.ศ. 1868 อดีตโชกุนโทกูงาวะ โยชิโนบุ ยกทัพฝ่ายโชกุนจากปราสาทโอซากะเข้ารุกรานนครหลวงเกียวโตจากทางใต้ แม้ว่าทัพของฝ่ายโชกุนจะมีขนาดใหญ่กว่าทัพของฝ่ายซัตสึมะ-โชชูถึงสามเท่า แต่ทัพฝ่ายซัตสึมะมีอาวุธที่ทันสมัยซึ่งได้รับการสนับสนุนจากอังกฤษได้แก่ปืนไรเฟิล ปืนครก และปืนแก็ตลิง ทัพโชกุนเข้าปะทะทัพซัตสึมะ-โชชูซึ่งนำโดยไซโง ทากาโมริ และโอกูโบะ โทชิมิจิ ที่เมืองโทบะและเมืองฟูชิมิทางตอนใต้ของเกียวโต เรียกรวมกันว่ายุทธการโทบะ–ฟูชิมิ ทัพของฝ่ายซัตสึมะ-โชชูสามารถเอาชนะทัพฝ่ายโชกุนได้ด้วยวิทยาการด้านอาวุธที่เหนือกว่า อิวากูระ โทโมมิ นำพระราชโองการจากพระจักรพรรดิเมจิมามอบให้แก่ไซโง ทากาโมริ ประกาศให้อดีตโชกุนโยชิโนบุเป็นกบฎและมีพระราชานุญาตให้ไซโง ทากาโมริ นำกองกำลังทหารเข้าปราบปรามทัพของโยชิโนบุ รวมทั้งพระราชทานตราสัญลักษณ์ดอกเบญจมาศซึ่งเป็นสัญลักษณ์ของพระราชวงศ์ญี่ปุ่นมานำทัพด้วย ทำให้ทัพฝ่ายซัตสึมะ-โชชูกลายเป็นทัพฝ่ายของพระจักรพรรดิไปในที่สุด

ฝ่ายอดีตโชกุนโยชิโนบุเมื่อทราบพระราชโองการแล้วเกิดสูญเสียกำลังใจว่าตนเองถูกตราว่าเป็นกบฎ จึงล่าถอยทัพกลับไปตั่งมั่นที่ปราสาทโอซากะ โยชิโนบุหลบหนีออกจากปราสาทโอซากะไปยังเมืองเอโดะ ทัพฝ่ายโชกุนเมื่อทราบว่าโยชิโนบุหลบหนีไปแล้วจึงสลายตัวไป ทัพฝ่ายพระจักรพรรดิจึงเข้ายึดปราสาทโอซากะโดยง่าย ญี่ปุ่นภาคตะวันตกจึงอยู่ภายใต้อำนาจของฝ่ายพระจักรพรรดิ ไซโง ทากาโมริ ยกทัพติดตามอดีตโชกุนโยชิโนบุไปทางตะวันออก เข้ายึดเมืองโคฟุจังหวัดยามานาชิในปัจจุบันในเดือนมีนาคม และต่อสู้กับทัพของฝ่ายโชกุนซึ่งนำโดยคนโด อิซามิ อดีตผู้นำกลุ่มชินเซ็งงูมิ ที่เมืองคัตสึนุมะ ในยุทธการโคชู-คัตสึนุมะ (Battle of Kōshū-Katsunuma) ทัพฝ่ายพระจักรพรรดิมีกองกำลังมากกว่าฝ่ายโชกุนถึงสิบเท่า ทัพฝ่ายโชกุนจึงพ่ายแพ้ ไซโง ทากาโมริ ยกทัพถึงเมืองเอโดะซึ่งมีคัตสึ ไคชูเป็นผู้รักษาเมืองอยู่ในเดือนพฤษภาคมและเข้าล้อมเมืองไว้ ไซโง ทากาโมริยื่นคำขาดให้ฝ่ายโชกุนยอมแพ้อย่างไม่มีเงื่อนไข นางเท็นโชอิงอัตสึฮิเมะซึ่งเป็นชาวแคว้นซัตสึมะเดิมเขียนจดหมายถึงไซโง ทากาโมริ ขอให้มีการเจรจาสงบศึก ไซโง ทากาโมริ จึงพบกับคัตสึ ไคชู เพื่อทำการเจรจาสงบศึก นำไปสู่การเข้ายึดครองเมืองเอโดะของฝ่ายพระจักรพรรดิโดยปราศจากเลือดเนื้อ

หลังจากที่เมืองเอโดะเป็นของฝ่ายพระจักรพรรดิแล้ว กลุ่มผู้สนับสนุนโชกุนยังคงรวมกลุ่มต่อต้านฝ่ายพระจักรพรรดิที่ภูมิภาคโทโฮกุและเกาะฮกไกโด แม้ว่าสงครามโบชิงยังไม่สิ้นสุดลง ไซโง ทากาโมริ ถอนตัวจากสงครามและมอบการบัญชาการทัพฝ่ายพระจักรพรรดิให้แก่ผู้อื่น